Nguyễn Duy Thì quê ở xã Yên Lãng, huyện Yên Lãng, nay là huyện Mê Lâm, Hà Nội. Năm 1598, thời Lê Tông, Nguyễn Duy Thì 27 tuổi được phong làm Trạng Nguyên.
Năm 1606, ông được phong làm Thái úy theo lệnh của nhà Minh. Khi trở về, ông được phong Thiêm Ngự sử, tước Phùng Thuyên Bá.
Có rất nhiều thảm họa trong nước khiến mọi người bàn tán. Nguyễn Duy Thì dâng tấu lên chúa Trịnh Tùng, khuyên ông nên làm điều nhân đức để ích nước lợi dân. Ý tưởng của ông được Trịnh Tùng khen ngợi và chấp nhận làm theo[1].
Năm 1616 ông được đổi làm Ngự sử rồi thăng Tha Thị lang Bộ Lễ.
Trịnh Tùng lên làm minh chủ, trấn áp thế lực của vua Lê Kính Tông. Vua Lê cùng con thứ của Trịnh Tùng là Trịnh Xuân đi đánh.
Năm 1619, Trịnh Xuân thay Lê Kính Tông phát binh đánh Trịnh Tùng. Bấy giờ Nguyễn Duy Thì, Nguyễn Đan Di, Lê Bạt Thự đều khuyên Trịnh Tùng ra tay phế bỏ thể chế để noi gương Hoắc Quang nhà Hán phế truất vua Xương Ấp là Lưu Hải. . . Trịnh Tún làm theo, bắt giết Lê Kính Tông và Trịnh Xuân, lập vua mới là Lê Tấn Tông lên ngôi.
Dưới thời Lê Thánh Tông, Nguyễn Duy Thì được đổi làm Tha Thị lang Bộ Lại, tước Hầu. Năm 1623, vì có công phò vua, đi sứ nhà Minh, ông được trao chức Vân Dực để cai trị công.
Năm 1626, ông được thăng đến chức Thượng thư bộ Công, rồi đến chức Thiếu phó đến tước Tuyên.
Năm 1642, ông được đổi làm Binh Bộ Thượng Thư, rồi bổ Tham tán, Thượng thư Lại Bộ, giữ 6 chức Bộ Lại kiêm Tế tửu Quốc Tử Giám, giám sát Hàn lâm viện. Sau đó, ông được phong Thái phó, mở phủ Bình Quân.
Ông qua đời cùng năm, thọ 81 tuổi, được truy phong làm thái tử.
